[3] Neerman-Arbez M, et al. (2016): Laboratory and Genetic Investigation of Mutations Accounting for Congenital Fibrinogen Disorders. Semin Thromb Hemost; 42(04): 356–365.

[4] Alessandro Casini, Marguerite Neerman-Arbez, Philippe de Moerloose. (2021): Heterogeneity of congenital afibrinogenemia, from epidemiology to clinical consequences and management. Blood Reviews; Volume 48, 100793.

[5] Lak M, et al. (1999): Bleeding and thrombosis in 55 patients with inherited afibrinogenaemia. Br J Haematol; 107: 204–206.

[6] Bornikova L, et al. (2011): Fibrinogen replacement therapy for congenital fibrinogen deficiency. Journal of Thrombosis and Haemostasis; 9: 1687–1704.

[7] Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. (2003): Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost; 89(3): 493–498.

[8] Newby DE, et al. (1999): Endothelial dysfunction, impaired endogenous fibrinolysis, and cigarette smoking: a mechanism for arterial thrombosis and myocardial infarction. Circulation; 99: 1411–1415.

[9] Leone A. (2007): Smoking, haemostatic factors, and cardiovascular risk. Curr Pharm Des; 13(16): 1661–1667.

[10] Mosesson MW. (2003): Antithrombin I. Inhibition of thrombin generation in plasma by fibrin formation. Thromb Haemost; 89(1): 9–12.

[11] de Bosch NB, Mosesson MW, Ruiz-Saez A, Echenagucia M, Rodriguez-Lemoin A. (2002): Inhibition of thrombin generation in plasma by fibrin formation (Antithrombin I). Thromb Haemost; 88(2): 253–258.

[12] Dupuy E, et al. (2001): Embolized ischemic lesions of toes in an afibrinogenemic patient: possible relevance to in vivo circulating thrombin. Thromb Res; 102(3): 211–219.

[13] Korte W, Feldges A. (1994): Increased prothrombin activation in a patient with congenital afibrinogenemia is reversible by fibrinogen substitution. Clin Investig; 72(5): 396–398.

[14] Le Quellec S, Desjonqueres A, Rugeri L, et al. ( 2018): Combined life-threatening thromboses and hemorrhages in a patient with afibrinogenemia and antithrombin deficiency. Thrombosis J; 16, 6.

[15] De Mattia D, Regina G, Giordano P, Del Vecchio GC, Altomare M, Schettini F. (1993): Association of Congenital Afibrinogenemia and K-Dependent Protein C Deficiency—A Case Report. Angiology; 44(9): 745–749.

[16] Hanano M, Takahashi H, Itoh M, Shibata A. (1992): Coexistence of congenital afibrinogenemia and protein C deficiency in a patient. Am J Hematol; 41(1): 57–60.

[17] Casini A, de Moerloose P. (2020): Fibrinogen concentrates in hereditary fibrinogen disorders: Past, present and future. Haemophilia; 26(1): 25–32.

[18] Reininger AJ, et al. (1995): Effect of fibrinogen substitution in afibrinogenemia on hemorheology and platelet function. Thromb Haemost; 74(3): 853–858.

[19] Sartori MT, et al. (2015): Thrombosis of abdominal aorta in congenital afibrinogenemia: case report and review of literature. Haemophilia; 21(1): 88–94.

[20] Castaman G, et al. (2009): Severe spontaneous arterial thrombotic manifestations in patients with inherited hypo- and afibrinogenemia. Haemophilia; 15(2): 533–537.

[21] Khayat CD, et al. (2020): Pharmacology, Efficacy and Safety of a Triple-Secured Fibrinogen Concentrate in Children Less than or Equal to 12 Years with Afibrinogenaemia. Thromb Haemost; 120(6): 957–967.

[22] Bellon A, et al. (2020): Population pharmacokinetics of a triple-secured fibrinogen concentrate administered to afibrinogenaemic patients: Observed age- and body weight-related differences and consequences for dose adjustment in children. Br J Clin Pharmacol; 86: 329–337.

Contexte scientifique

L'afibrinogénémie, définie par l'absence totale de fibrinogène, se caractérise par des saignements, survenant généralement pendant la période néonatale, avec hémorragies du cordon ombilical. D'autres hémorragies peuvent se produire au niveau de la peau, des tissus mous, des muscles, des articulations, du tractus gastro-intestinal ou des voies génito-urinaires. Les hémorragies intracrâniennes, moins fréquentes, peuvent toutefois être récurrentes et se révèlent souvent mortelles. [1, 2] La tendance aux saignements varie considérablement : de quelques épisodes à plusieurs par an. Chez les personnes atteintes d'afibrinogénémie, les tests de coagulation sur des caillots sont prolongés de manière indéterminée et le taux de fibrinogène et son antigène restent indétectables. [3, 4]

Paramètre de laboratoire	Résultat des patients atteints d’afibrinogénémie
Temps de prothrombine (TP)	Absence de coagulation
Temps partiel de thromboplastine activée (APTT)	Absence de coagulation
Temps de thrombine	Absence de coagulation
Taux de fibrinogène	Indétectable
Antigène fibrinogène	Indétectable

Tableau 1 Paramètres biologiques chez les patients atteints d'afibrinogénémie

Les patients atteints d'afibrinogénémie courent à la fois un risque significativement accru d'événements thromboemboliques et de saignements. Ces événements survenant dès le jeune âge sont souvent des thromboses artérielles ou veineuses récurrentes. Dans un assez grand nombre de cas, le caillot migre dans les vaisseaux pulmonaires, entraînant l'obstruction ou la sténose d'une artère pulmonaire ou bronchique. Parmi les événements thrombotiques observés moins souvent, figurent des formes mixtes de thrombose artérielle et veineuse. [4, 5, 6]

L'augmentation du risque thrombotique chez les personnes souffrant d’un déficit total en fibrinogène peut s'expliquer principalement par l'effet antithrombotique de la fibrine, en plus de la présence de facteurs de risque communs de thrombose, tels que le tabagisme, l'hypertension artérielle, l'obésité et l'utilisation de contraceptifs oraux [7, 8, 9]. La fibrine réduit l'activation de la prothrombine et lie également la thrombine circulant dans le sang. [10, 11] En l'absence de fibrine, la thrombine libre reste disponible pour l'activation plaquettaire et divers facteurs de croissance sont notamment libérés ce qui induit la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. [12, 13] Le fibrinogène soluble peut également inhiber l'adhésion plaquettaire. Chez les patients atteints d'afibrinogénémie, la fonction antithrombotique de la fibrine (également appelée antithrombine I) et du fibrinogène est absente. De plus, la formation de thrombus est maintenue grâce à d'autres protéines adhésives, telles que la fibronectine ou le facteur von Willebrand. Les thrombus qui en résultent sont généralement fragiles, donc instables et sujets à la mobilisation. [13]

Un autre risque d'événements thromboemboliques chez les personnes atteintes d'afibrinogénémie est la présence concomitante d’un état d’hypercoagulabilité acquis ou héréditaire. Les personnes atteintes d'un déficit congénital en antithrombine III présentent un risque significativement accru d'occlusion artérielle spontanée sévère, de type syndrome coronarien aigu et accident vasculaire cérébral, la thrombose veineuse et l'embolie pulmonaire. [14] Des cas similaires ont également été signalés en association avec un déficit concomitant en protéine C. [15, 16] Les facteurs de risque acquis comprennent les infections sous-jacentes ou la présence de tumeur maligne.

La substitution du fibrinogène représente un risque supplémentaire pour les patients atteints d'afibrinogénémie. Le plasma frais congelé (PFC) et les cryoprécipités contiennent du fibrinogène et de grandes quantités d'autres protéines telles que la fibronectine, le FVW et le facteur VIII, fournissant un environnement procoagulant. Le PFC comporte également d'autres risques associés à la transfusion tels que les lésions pulmonaires aiguës associées à la transfusion ou la perfusion indésirable de micro-organismes.

L’administration du concentré de fibrinogène (CF) est le traitement de substitution de choix chez les patients atteints d'afibrinogénémie, car elle présente moins de risques d'effets secondaires indésirables tout en ayant une meilleure efficacité thérapeutique. [17] Il a également été démontré que l'administration de CF peut réduire efficacement l'adhésion et l'agrégation plaquettaires même à de faibles concentrations de fibrinogène. [13, 18] Les femmes atteintes d'afibrinogénémie ont davantage de chance de voir leur grossesse arrivée à terme avec un traitement précoce par CF ou cryoprécipités et un ajustement de la quantité substituée en fonction des besoins en fibrinogène durant cette période.

La prise en charge des patients atteints d'afibrinogénémie peut être difficile car outre la prévention et le traitement des saignements, la prophylaxie de la thrombose et, dans le pire des cas, son traitement doivent être réalisés en parallèle. Le traitement des événements thrombotiques comprend l'administration d'anticoagulants, d'inhibiteurs de l'agrégation et de fibrinolytiques. [19, 20] Le traitement des épisodes hémorragiques par CF serait idéal ; il s’agit alors de l’adapter individuellement à l'âge, au poids et aux circonstances lors de la prise en charge (par exemple la grossesse), et d’inclure un suivi thérapeutique au moyen d'un dosage sanguin du taux de fibrinogène. [21, 22]

Calendrier Scientifique 2022

Découvrez les cas cliniques