Le facteur de von Willebrand (FVW) est une glycoprotéine qui joue un rôle dans la médiation de l’adhésion plaquettaire et qui protège le facteur VIII contre une protéolyse précoce. Le FVW est synthétisé et excrété par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. Il est transporté par le sang sous la forme d’un complexe avec le facteur VIII, protégeant ainsi ce dernier contre la protéolyse. Le FVW se lie aux protéines de la matrice sous-endothéliale ainsi qu’au récepteur de von Willebrand (la glycoprotéine Ib/IX) à la surface des plaquettes. Par ce processus, il crée une liaison entre les plaquettes et la paroi vasculaire lésée, conduisant à l’activation des plaquettes. [1]

Le FVW appartient au groupe des protéines de phase aiguë et est présent dans le plasma sous la forme d’un multimère dont la longueur est régulée par l’ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats 13). La protéolyse du FVW par l’ADAMTS13 réduit la taille du FVW plasmatique en le clivant en plusieurs multimères possédant une activité fonctionnelle limitée. [1] L’enzyme ADAMTS13 est exprimée et sécrétée par les cellules stellaires et les cellules endothéliales du foie. [2, 3, 4] Une inflammation systémique sévère est souvent associée à un dysfonctionnement endothélial et hépatique, conduisant à une réduction de l’activité de l’ADAMTS13. [5, 6] Les processus inflammatoires augmentent les concentrations en cytokine interleukine-6 (IL-6) et en sérine protéase thrombine, entraînant une protéolyse plus importante de l’ADAMTS13 dans le sang [8, 9, 10]. Comme on l’observe en cas de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), une déficience sévère de l’ADAMTS13 conduit à une augmentation des grands multimères de FVW dans la circulation sanguine, ce qui déclenche une microangiopathie thrombotique (MAT). [11, 12, 13]

Le FVW et l’ADAMTS13 chez les patients présentant une défaillance organique

Des taux élevés d’antigènes du FVW (FVW:AG) exprimant un dysfonctionnement endothélial ont une influence importante sur l’évolution de la maladie. [14] Même une activité physique intense peut conduire à une augmentation du taux de FVW:AG immédiatement après, accompagnée d’une chute simultanée de la concentration d’ADAMTS13. Cependant, ces valeurs reviennent généralement à leur niveau initial au bout de quelques heures, sans conséquences cliniques notables. En raison de sa fonction biologique de protéine de phase aiguë, on observe également des taux élevés de FVW:AG après une chirurgie. Des études ont montré que cette augmentation est habituellement modérée dans les cas simples, selon la gravité de l’intervention, tandis que l’augmentation constatée chez les patients présentant un risque de défaillance organique est nettement supérieure après une chirurgie, les taux restant élevés pendant plusieurs jours. [15]

Lorsque la concentration en FVW:AG change, celle en ADAMTS13 aussi. La concentration sanguine en ADAMTS13 chute rapidement chez les patients présentant une défaillance organique à la suite d’une chirurgie, et ne remonte que lentement avec l’instauration d’un traitement adapté. En revanche, chez les patients ayant subi une chirurgie simple et ne présentant aucune défaillance organique, on n’observe généralement qu’une chute modérée de l’activité de l’ADAMTS13, selon la gravité de l’intervention. [15]

Le FVW et l’ADAMTS13 chez les patients présentant une septicémie

Chez les patients présentant une septicémie ou en état de choc septique, on observe des taux de FVW:AG très élevés accompagnés d’une baisse significative des taux d’ADAMTS13. Chez les patients pour lesquels la maladie évolue favorablement, les taux de FVW:AG diminuent à l’instauration du traitement, tandis que l’activité de l’ADATMS13 augmente à nouveau simultanément. Chez patients qui ne répondent pas au traitement et connaîtront une issue fatale, cette inversion des tendances n’est pas observée, les valeurs restant respectivement très hautes et très basses.

Le FVW et l’ADAMT13 chez les patients en phase aiguë d’une maladie chronique

Chez les patients atteints d’une maladie organique chronique, comme une hépatopathie chronique, un changement dans les taux de FVW et d’ADAMTS13 peut indiquer une phase aiguë de la maladie. L’activité des FVW:AG et du FVW est nettement supérieure chez les patients présentant une défaillance organique aiguë dans le cas d’une hépatopathie chronique par rapport aux patients présentant une cirrhose du foie compensée, tandis que l’activité de l’ADAMTS13 est nettement inférieure. [16]

Conséquences d’un rapport FVW-ADAMTS13 déséquilibré

À la suite d’un changement dans les taux de FVW et d’ADAMTS13, l’apparition de FVW ultra-longs (FVWUL) est plus fréquente, conduisant à la formation de ce que l'on appelle les microthrombi. Ce phénomène contribue à l’apparition d’une défaillance organique chez les patients présentant une inflammation sévère, surtout en cas de septicémie. [17, 18, 19] Il est courant d’observer une thrombocytopénie ou une chute importante de la numération plaquettaire chez les patients présentant une septicémie ou un dysfonctionnement organique en raison d’un taux élevé de FVWUL, ainsi que d’un rapport FVW-ADAMTS13 déséquilibré. Le pronostic associé est mauvais. [20, 21, 22] Chez les patients qui répondent au traitement, les taux de FVWUL diminuent et s’accompagnent d’une normalisation des taux de FVW:AG et d’ADAMTS13, tandis que les FVWUL persistent chez les patients dont l’issue sera fatale.

Résumé

En complément des outils de prévision courants comme le score SOFA, le score CIVD de l’ISTH ou encore le score MELD, la détermination de l’activité des FVW:AG, du FVW et de l’ADAMTS13 constitue probablement un autre facteur prédictif prometteur concernant l’évolution des patients présentant une défaillance organique potentielle, une septicémie ou un début de phase aiguë en cas de maladie chronique. Dans certains cas, une forte augmentation des taux de FVW associée à une forte diminution de l’activité de l’ADAMTS13 sont des indicateurs du début d’une phase aiguë de la maladie, et permettent de prédire l’évolution. Ceci élargit l’utilité clinique de ces paramètres au-delà du diagnostic de la maladie de von Willebrand ou du PTT.

Références

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[3] Uemura M et al. (2005): Localization of ADAMTS13 to the stellate cells of human liver. Blood 2005; 106: 922–924.

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[11] Levy GG et al. (2001): Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413: 488–494.

[12] Franchini M et al. (2007): Reduced von Willebrand factor-cleaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other diseases. Semin Thromb Hemost 2007; 33: 787–797.

[13] Kobayashi T et al. (2008): ADAMTS13 related markers and von Willebrand factor in plasma from patients with thrombotic microangiopathy (TMA). Thromb Res 2008; 121: 849-854.

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[15] Claus RA et al. (2009): Variations in the ratio between von Willebrand factor and its cleaving protease during systemic inflammation and association with severity and prognosis of organ failure. J Thromb Haemost 2009; 101: 239–247.

[16] Prasanna KS et al. (2016): Plasma von Willebrand factor levels predict in-hospital survival in patients with acute-on-chronic liver failure. Indian J Gastroenterol 2016; 35: 432–440.

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[18] Zeerleder S et al. (2007): ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock. J Thromb Haemost 2007; 5: 2284–2290.

[19] Martin K et al. (2007): Decreased ADAMTS-13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) is associated with a poor prognosis in sepsis-induced organ failure. Crit Care Med 2007; 35: 2375–2382.

[20] Arya M et al. (2002): Ultralarge multimers of von Willebrand factor form spontaneous high-strength bonds with the platelet glycoprotein Ib-IX complex: studies using optical tweezers. Blood 2002; 99: 3971–3977.

[21] Vanderschueren S et al. (2000): Thrombocytopenia and prognosis in intensive care. Crit Care Med 2000; 28: 1871–1876.

[22] Moake JL. (2002): Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002; 347: 589–600.

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